评论丨Stephen L. Nutt（澳大利亚科学院院士）B细胞作为适应性免疫的关键组成部分，在体液免疫应答和抗体产生方面发挥着至关重要的作用【1】， B细胞在生发中心（germinal center，GC）【2】或滤泡外（extra-follicular，EF）【3, 4】的发育分化，经历抗原激活、体细胞高频突变、同种型转换、亲和成熟和克隆扩增等一系列复杂过程，最终发展为记忆B细胞或终末分化的浆细胞。在肿瘤微环境中，B细胞通常和T细胞相互作用聚集在三级淋巴结构 (tertiary lymphoid structures，TLSs)【5】。尽管有大量报道【6-8】称EF应答在自身免疫疾病和慢性感染中发挥重要作用。但EF应答在肿瘤微环境中是否存在、与GC应答的差异性、空间分布特征、临床意义及潜在的调控机制等方面的认识仍知之甚少。此外，B细胞在不同癌种的肿瘤微环境中发挥抗肿瘤【9-11】或促肿瘤【12-14】作用仍存在广泛争议。近来泛癌尺度的肿瘤微环境免疫细胞的相关研究, 为系统性地探究B细胞异质性和功能多样性开辟了新的道路。2024年5月3日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、浙江大学基础医学院郭国骥教授合作在Science上发表了题为A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers的研究论文，结合单细胞转录组、 B细胞受体免疫组库和表观基因组的多组学数据，系统性地刻画了肿瘤浸润性B细胞的异质性、动态分化和表观调控机制。创新地揭示了肿瘤微环境中广泛存在的EF应答的癌种偏好性、空间定位特征、临床意义及潜在的诱导调控机制。在这项研究中，研究者通过整合自测数据（69.24%）和公共数据共20个癌种的269例患者共计477例样本的B细胞单细胞转录组，利用聚类分析发现B细胞可分为15大群，其中四个新的亚群为首次报道，包括IFIT3+炎症B细胞、HSPA1A+应激B细胞、DUSP4+非典型记忆B细胞和pre_GCB细胞。同时还发现，肿瘤浸润的浆细胞在多个层面的存在异质性，可分为10个不同的亚群。重要的是，浆细胞的分化主要来源于GC和EF应答两种不同途径，并且具有明显的癌种偏好性。例如，肝癌主要由EF应答驱动，而结直肠癌则主要由GC应答驱动。研究者还深入比较了这两种来源的浆细胞在转录组、BCR免疫组库和表观遗传调控等方面的差异。通过单细胞轨迹算法、流式细胞和多重免疫荧光标记等技术，阐明了EF来源浆细胞的早期应答特征，而GC来源的浆细胞则呈现出晚期应答特征。研究者进一步聚焦EF来源浆细胞的前体细胞——DUSP4+非典型记忆（AtM）B细胞，细致的描绘了其在肿瘤中的表型、功能、空间定位和调控机制。研究发现，AtM B细胞表现为耗竭和旁观的表型，分泌识别自身抗原的抗体，并且其分化途径独立于GC。研究还揭示了AtM B细胞与早期不成熟的TLSs相关，定位于不成熟TLSs的中心，在成熟TLSs中迁移到外周（滤泡外）。进一步发现，PD1HiCD4+Tph细胞（外周辅助T细胞）与AtM B细胞在空间上共定位，并通过IL21-IL21R轴诱导AtM B细胞分化。最后，研究者通过单细胞代谢通路分析、非靶向质谱和体外诱导等技术，发现谷氨酰胺衍生的代谢物α-酮戊二酸会增加B细胞的H3K27三甲基化，激活哺乳动物雷帕霉素靶复合物1（mTORC1）信号通路，促进AtM B细胞相关转录因子Tbet和BATF的表达，促进AtM B细胞分化。功能研究发现，AtM B 细胞获得了抑制T细胞的免疫调节功能，最终导致免疫抑制的肿瘤微环境形成，在多个癌种的临床队列中，AtM B 细胞与较差的临床预后和免疫治疗抵抗显著相关。
综上，这项工作创新性的描绘了肿瘤相关B细胞的转录组、BCR免疫组库和表观组的单细胞多组学图谱，并深入分析了B细胞分化成浆细胞的不同路径、癌种特异性、分子特征、空间定位、潜在诱导机制及临床相关性，为后续B细胞研究提供了重要参考以及靶向B细胞的肿瘤免疫治疗提供新的思路。值得一提的是，针对这项研究，Science同期发表了澳大利亚墨尔本大学和WEHI研究所Stephen L. Nutt教授（澳大利亚科学院院士）的评述：“本研究无偏移的解码了B细胞在肿瘤微环境中存在两种不同的成熟分化轨迹，并证明了这种分化具有癌种特异性和代谢表观调控机制。这一发现揭示了体液免疫在肿瘤免疫中的复杂作用，阐明了B细胞的分化轨迹及其所在肿瘤微环境的综合特征，共同决定了肿瘤的临床预后和疗效。该研究提示了激发肿瘤特异性B细胞反应的治疗价值，并为开发新型免疫疗法提供了坚实的理论支持。”
复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、浙江大学基础医学院郭国骥教授为本文通讯作者。复旦大学博士生马家强、吴英成、杨旭鹏、硕士生张天成和浙江大学博士生马立枫为共同第一作者。本研究得到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李党生研究员、复旦大学施思教授和王玉龙教授、上海交通大学黄陈教授、苏州血液中心汤龙海教授和王明元教授的支持。
复旦大学高强教授诚聘博士后（详见bioart人才：复旦大学高强教授课题组招聘博士后）。高强教授是国家级高层次人才项目获得者、国家万人计划、国家优青，复旦大学附属中山医院院长助理、肝外科副主任、主任医师、教授、博导，以及复旦大学生物医学研究院和表型研究院双聘PI。博士后税前年薪30-60万，聘期内享受我院科研业绩奖励，工作突出者待遇从优，给予额外补助和津贴，出站后提供就业岗位。https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历https://doi.org/10.1126/science.adj4857
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1. C. M. Laumont, B. H. Nelson, B cells in the tumor microenvironment: Multi-faceted organizers, regulators, and effectors of anti-tumor immunity. Cancer Cell 41, 466-489 (2023).2. H. W. King et al., Single-cell analysis of human B cell maturation predicts how antibody class switching shapes selection dynamics. Science Immunology 6, (2021).3. M. C. Woodruff et al., Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat Immunol 21, 1506-1516 (2020).4. S. A. Jenks, K. S. Cashman, M. C. Woodruff, F. E. Lee, I. Sanz, Extrafollicular responses in humans and SLE. Immunol Rev 288, 136-148 (2019).5. W. H. Fridman et al., B cells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immune contexture and clinical outcome. Nat Rev Clin Oncol 19, 441-457 (2022).6. M. P. Cancro, Age-Associated B Cells. Annu Rev Immunol 38, 315-340 (2020).7. J. W. Austin et al., Overexpression of T-bet in HIV infection is associated with accumulation of B cells outside germinal centers and poor affinity maturation. Sci Transl Med 11, (2019).8. S. Wang et al., IL-21 drives expansion and plasma cell differentiation of autoreactive CD11c(hi)T-bet(+) B cells in SLE. Nat Commun 9, 1758 (2018).9. B. Yang et al., An Asia-specific variant of human IgG1 represses colorectal tumorigenesis by shaping the tumor microenvironment. J Clin Invest 132, (2022).10. R. D. Mazor et al., Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors. Cell 185, 1208-1222 e1221 (2022).11. Y. Lu et al., Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity. Cell 180, 1081-1097 e1024 (2020).12. F. Z. Ouyang et al., Dendritic cell-elicited B-cell activation fosters immune privilege via IL-10 signals in hepatocellular carcinoma. Nat Commun 7, 13453 (2016).13. S. Y. Yang et al., Characterization of Organ-Specific Regulatory B Cells Using Single-Cell RNA Sequencing. Front Immunol 12, 711980 (2021).14. X. Xiao et al., PD-1hi Identifies a Novel Regulatory B-cell Population in Human Hepatoma That Promotes Disease Progression. Cancer Discov 6, 546-559 (2016).
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